Tumeurs avec instabilité microsatellite: bonne réponse au pembrolizumab
Un déficit de réparation de l'inadéquation (MMRD) comme dans le syndrome de Lynch, ou des MMRD sporadiques entraînent des mutations spontanées qui ne peuvent être détectées et réparées. Les insertions, les délétions et les microsatellites altérés s'accumulent dans l'ADN nouvellement répliqué. Une instabilité microsatellite (MSI) est caractérisée par l'apparition de nouveaux allèles dans de courtes séquences répétitives d'ADN (microsatellites). Les points de contrôle immunitaire sont fortement exprimés dans les tumeurs MRM et les tumeurs MRM sont fortement inflammées. Cependant, toutes les tumeurs à RMM ne présentent pas une charge élevée de mutations tumorales (TMB).
L'hypothèse de Diaz et de ses collègues était que le traitement des tumeurs à RMM avec des inhibiteurs PD1 peut induire une puissante réponse immunitaire antitumorale non seulement dans le cancer colorectal mais aussi dans d'autres tumeurs présentant un déficit en RMM [1]. Ce résultat est basé sur les conclusions selon lesquelles les patients atteints d'un cancer colorectal avec MMRD répondent nettement mieux au traitement avec un inhibiteur de PD1 que les patients atteints d'un cancer colorectal sans MMRD. Ils ont analysé les données regroupées des études de phase 2 KEYNOTE 158 et KEYNOTE 164, dans lesquelles 28 types de tumeurs ont été suivis pendant au moins 18 mois supplémentaires. Il s'agissait de 124 patients atteints d'un cancer colorectal MSI-H et de 233 patients atteints d'une tumeur MSI-H non colorectale, telle que le cancer de l'endomètre (n = 49), le cancer gastrique (n = 24), le cholangiocarcinome (n = 22) ou le cancer du pancréas (n = 22). L'âge médian des patients était de 59 ans, 98% avaient reçu au moins un traitement antérieur et tous étaient traités par le pembrolizumab à la dose standard.
Le critère d'évaluation principal, le taux de réponse objective était de 34% dans la population totale, 8rreichten une réponse complète. La durée médiane de la réponse n'est pas encore atteinte (entre 2,9 et 31,3 mois). Cela a donné une survie globale médiane de 27,8 mois avec un taux de survie à 2 ans de 52 %. La survie médiane sans progression (SSP) était de 4 mois, mais la courbe s'est ensuite aplatie et après 2 ans, 31 patients étaient toujours sans progression. Le bénéfice a été constaté dans presque tous les types de tumeurs, mais le cancer du pancréas et le glioblastome n'ont pas bien répondu à la thérapie au pembrolizumab. Pembrolizumab développe donc une activité anti-tumorale élevée avec une réponse soutenue chez les patients atteints de tumeurs MSI-H, quel que soit le type de tumeur.
La charge de mutation tumorale détermine l'issue
La charge de mutation tumorale (TMB) est un prédicteur de l'efficacité des inhibiteurs de point de contrôle. Marabelle et ses collègues ont étudié l'association de la TMB avec le résultat des patients dans l'étude KEYNOTE-158 [2]. KEYNOTE-158 est une étude de phase 2 sur l'efficacité et la tolérance du pembrolizumab dans différents types de tumeurs telles que le cancer du poumon, le mésothéliome, le cancer anal, biliaire, cervical, endométrial, thyroïdien et vulvaire. Ils ont reçu du pembrolizumab pendant 35 cycles ou jusqu'à la progression ou l'intolérance.
Le système immunitaire a un rôle majeur dans la défense anti-tumorale qualifié d’immunosurveillance anti-tumorale [1]. Cependant, le phénotype des cellules immunitaires change au cours du développement tumoral témoignant d’un dialogue entre le système immunitaire, le stroma et l’épithélium néoplasique. Le système immunitaire va exercer une pression de sélection « immuno-editing » sur la tumeur.
Évolution de l’interaction entre le système immunitaire et les cellules tumorales
Phase d’élimination : Le remodelage du stroma et la production de chimiokines produites par les cellules tumorales induisent le recrutement de macrophage, cellules NK et lymphocytes NKT qui vont détruire les cellules tumorales. Des antigènes tumoraux vont être libérés et être captés par les cellules dendritiques et activer des lymphocytes T CD4+ qui vont eux-mêmes stimuler des lymphocytes T CD8+ spécifiques des antigènes tumoraux. Ces lymphocytes CD8+ vont secréter de l’INF-γ cytostatique et détruire directement les cellules tumorales.
Phase d’équilibre : pendant cette phase, des clones tumoraux moins immunogènes vont apparaître. Cette phase peut être de durée variable, parfois de plusieurs années.
Phase d’échappement : les variants tumoraux sélectionnés vont résister au système immunitaire par différents mécanismes : perte de l’expression d’antigènes tumoraux, production de molécules immunosuppressives, recrutement dans le microenvironnement tumoral de cellules immunosuppressives, expression de molécules (Fas-L, PD-L1 …) favorisant l’apoptose des lymphocytes.
Retraitement avec un inhibiteur de point de contrôle
La durée et le moment optimaux du traitement avec les inhibiteurs de point de contrôle ne sont pas encore connus. Chez certains patients, la réponse persiste malgré l'arrêt de la thérapie. À ce jour, il existe peu de données sur l'efficacité de la réadministration d'un inhibiteur de point de contrôle après une interruption lorsque la maladie progresse à nouveau. Sheth et ses collègues ont maintenant étudié l'efficacité du retraitement avec l'inhibiteur PD-L1 durvalumab chez 1 022 patients atteints de tumeurs solides avancées. Ils avaient été traités au durvalumab pendant un an au maximum dans le cadre de l'étude de phase 1/2 NCT01693562. Les patients qui ont répondu au traitement ont arrêté le traitement après un an et pouvaient être traités à nouveau par le durvalumab en cas de progression.
Sur les 1 022 patients, 168 ont arrêté le traitement par le durvalumab après un an parce qu'il n'y avait pas eu de progression. Parmi ceux-ci, 71 patients en progression ont été traités à nouveau avec l'inhibiteur PD-L1. La durée médiane du traitement était de 8,9 mois. 11,4 patients ont présenté une réponse partielle, la maladie étant stable à 60 %. Sur les 8 patients ayant obtenu une réponse partielle lors du retraitement, 5 (63%) ont initialement présenté une réponse complète/partielle. Les auteurs ont conclu que le retraitement est une stratégie prometteuse. Le bénéfice du traitement n'est pas spécifique à la tumeur ou à l'histologie. Toutefois, les données doivent encore être validées de manière prospective. On ignore encore la durée optimale du traitement PD-(L1)-.
PARP- plus inhibiteur de point de contrôle dans le cancer du sein mutant BRCA
L'inhibition de la PARP dans les tumeurs mutantes BRCA entraîne une accumulation de dommages à l'ADN et une instabilité du génome, qui finit par déclencher la mort cellulaire. Selon des données précliniques chez des souris déficientes en BRCA1, l'inhibition de la PARP régule l'expression de la PD-L1, augmente l'infiltration des cellules T dans les tumeurs et déclenche une réponse immunitaire antitumorale par la voie STING. Cela suggère de combiner l'olaparib, un inhibiteur de la PARP, avec le durvalumab, un inhibiteur de la PD-L1. Domchek et ses collègues ont présenté les premières données de l'étude MEDIOLA sur des patientes atteintes d'un cancer du sein métastatique HER2 négatif muté par le BRCA, dont certaines avaient subi une chimiothérapie [4]. Ils ont reçu de l'olaparib et du durvalumab jusqu'à la progression.
Les principaux critères d'évaluation étaient le taux de contrôle de la maladie (DCR) à 12 semaines et la sécurité. Sur les 30 patients, 43% étaient positifs pour les récepteurs hormonaux et 57 étaient négatifs pour Reipple. 30% n'avaient pas été prétraités chimiothérapiquement. Le traitement était généralement bien toléré. Aucun effet indésirable nouveau et précédemment inconnu de ces thérapies n'est apparu. Le taux de réponse objectif était de 63,3%. L'effet le plus important, avec un taux de réponse objectif de 70 %, a été observé dans le groupe avec 0 à 1 avant la thérapie.
