Immunothérapie du carcinome rénal avancé : une guérison est-elle possible ?

Lors des précédents congrès en 2018, dont le 33e DKK (Congrès allemand sur le cancer), la thérapie du carcinome des cellules rénales (CCR) a également été un thème récurrent. Un bilan.

Saviez-vous que l’ECR est la septième néoplasie la plus fréquente chez les hommes dans les pays occidentaux (et la dixième chez les femmes) ? Rien qu’en Allemagne, environ 16 000 patients reçoivent chaque année un nouveau diagnostic de CCR. Les options de traitement ont considérablement évolué ces dernières années.

De l’ère de la thérapie non spécifique aux inhibiteurs du VEGF et au blocage des points de contrôle immunitaire

Comme les CCR répondent généralement mal aux cytokines et aux médicaments cytostatiques classiques, la découverte de la mutation du gène de Von Hippel-Lindau a permis de mieux comprendre l’importance de l’angiogenèse dans les CCR, ce qui a abouti à la mise au point de thérapies ciblées sur le VEGF, le mTOR et les inhibiteurs de la tyrosine kinase (ITK), qui sont rapidement devenus la référence en matière de thérapie de première ligne des CCRm.

Bien que les chances de réponse objective parmi les ITK soient assez bonnes et qu’elles améliorent la survie sans maladie (SSM) et la survie globale (SG), elles n’induisent une rémission complète que chez un seul patient environ ayant un CCR avancé.

L’approbation du nivolumab en tant que premier inhibiteur du point de vue immunologique pour le traitement de la RCC a marqué un tournant majeur en 2016, après quoi la thérapie à base de PD-1 est devenue une option standard dans ce contexte.

Ce résultat s’appuie sur des taux de réponse plus élevés que sous évérolimus (25 % contre 5 %) et une OS plus longue (25,0 contre 19,6 mois) chez les patients dont la tumeur a progressé après une ITC. Parmi les patients traités au nivolumab, 24 ont présenté une réponse partielle et 1 une réponse complète.

Après les études, il faut maintenant des données “réelles” sur le nivolumab

Après une ou plusieurs thérapies ciblées sur le VEGF, le nivolumab est recommandé pour le mRCC.

Cependant, les données actuellement disponibles sur le nivolumab proviennent principalement d’études cliniques. Il est donc urgent de disposer de plus de données “réelles” pour évaluer l’efficacité et la tolérance, et surtout la qualité de vie liée au traitement, dans une population de patients plus large. En outre, la survenue et la gestion des IRAE (événements indésirables à médiation immunitaire) dans ce contexte réel est un point particulièrement intéressant6.

Une étude de cohorte prospective et non interventionnelle (“NIS NORA”), actuellement en cours, examinera systématiquement ces données “réelles” sur l’efficacité du nivolumab. À cette fin, 323 patients atteints de CCR avancé seront observés pendant 5 ans afin d’obtenir une estimation précise de l’OS.1

Nouvelle approche : combinaison de thérapies de contrôle des cellules T

Un article publié le mois dernier dans le New England Journal of Medicine a comparé l’association du nivolumab plus l’ipilimumab avec le sunitinib comme traitement de première intention chez 1 096 patients atteints d’une CCR avancée, et a conclu que le bénéfice de cette association dépend du statut de risque du patient.7

Sous nivolumab/épilimumab, les patients non prétraités à risque élevé et intermédiaire ont obtenu des taux de réponse plus élevés (42 % contre 27 %) et une survie globale à 18 mois plus élevée (75 % contre 60 %) par rapport au sunitinib.

Le taux de remises complètes (9 % contre 1 %) et de PFS (11,6 contre 8,4 mois) était également plus élevé.

Cependant, l’inverse était vrai pour les patients présentant un faible risque de CCR. Dans ce cas, le sunitinib a permis d’obtenir de meilleurs taux de réponse (52 % contre 29 %) et une plus longue période de survie (25,1 contre 15,3 mois).

Ainsi, les résultats de l’immunothérapie combinée chez les patients ayant un statut de risque favorable ne semblent pas être meilleurs que ceux du nivolumab seul dans un contexte de deuxième ligne.3

Les effets indésirables des immunothérapies et des ITC sont nombreux

Les deux cohortes ont été fortement affectées par les toxicités associées au traitement.

Dans le groupe nivolumab/ipilimumab, 509 des 547 patients (93%) ont ressenti des effets secondaires. 250 patients (46%) ont eu des événements indésirables graves (grades 3-4) et 22 patients ont interrompu leur traitement en raison d’événements indésirables.

Sous sunitinib, 521 des 535 patients (97%) ont été affectés par des événements indésirables associés au traitement. Sur un total de 335 patients (63%), des EIM de grade 3-4 sont survenus et le taux d’abandon était de 12%.7

Conclusion : l’immunothérapie n’est pas supérieure aux ITC chez tous les patients

Des recherches supplémentaires seront nécessaires pour comprendre les interactions entre le système immunitaire, la tumeur et l’organisme qui pourraient expliquer ces résultats très différents.

Il est à noter que les tumeurs présentant un plus grand nombre de mutations ont tendance à mieux répondre aux thérapies immunitaires. Il se pourrait que les patients à risque élevé et moyen aient une charge de mutation tumorale plus élevée et une réponse immunitaire adaptative large – bien qu’inefficace.3